Akhisar, yerleşik hayata geçilmesiyle birlikte M.Ö. 7000 yıllarında kurulmuş çok eski bir kenttir. Tarihte bilinen ilk adı "Pelopia" olan kent, antik Yunan döneminde "Semiramis" ve "Euppia" olarak anılmıştır. Lydia döneminde ise "Thyateira" adını almıştır. Bizans döneminde ise "ta Siyaterya" olarak adlandırılan kent, Bizans imparatoru Konstantin'in Gölmarmara'ya sürdüğü Tyeder'in beyaz bir kale yaptırmasıyla Thyateira adı Aspro(Ak)-Kastro(Hisar) olarak değiştirilmiştir. Osmanlı Dönemi'nde bölgeye kısa süreli olarak "Köklice" adı verilmiştir.

Akhisar, tarih boyunca birçok medeniyete ev sahipliği yapmıştır. Kent, sırasıyla Luwiler, Etrüskler, Pelasglar, Hititler, Lidyalılar, Frigler, Helenler, Persler, Makedonlar (Büyük İskender), Bergama Krallığı, Seleukoslar, Romalılar ve Bizanslıların egemenliği altına girmiştir. 14. yüzyılın başında ise Saruhanoğulları'nın yönetimine geçerek "Akhisar" adını almıştır.